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Tesoro de enzimas cortadoras de genes similares a CRISPR encontradas en microbios

Tesoro de enzimas cortadoras de genes similares a CRISPR encontradas en microbios

La enzima Cas9, conocida como tijeras moleculares CRISPR, se utiliza para encontrar y cortar secuencias de ADN específicas. Crédito: Naturaleza

Al explorar los orígenes evolutivos de una enzima utilizada en el sistema de edición del genoma CRISPR, los investigadores han descubierto más de un millón de otros editores potenciales que acechan en los genomas microbianos.

El estudio, publicado el 9 de septiembre en Ciencias1, descubrió las nuevas enzimas de edición entre una familia de proteínas llamadas IscB. Se cree que estas proteínas son los ancestros de la enzima Cas9, conocida como las tijeras moleculares de CRISPR. Durante la edición del genoma, Cas9 se une a un fragmento de ARN que guía a la enzima para encontrar y cortar una secuencia de ADN específica. La dependencia de la técnica del ARN como sistema de guía es la razón principal de su versatilidad y uso generalizado, ya que permite a los investigadores apuntar fácilmente a Cas9 a la región del genoma que desean alterar.

El descubrimiento de otras enzimas dirigidas al ARN capaces de cortar el ADN podría producir herramientas adicionales para la edición del genoma, dice el autor del estudio Feng Zhang, biólogo molecular del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge (MIT). “Estas proteínas programables son muy útiles, además de su interés biológico básico”, dice. “Y este mecanismo de reconocimiento de ADN guiado por ARN es probablemente algo que la naturaleza ha creado de forma independiente varias veces”.

Aunque los investigadores lo han aprovechado para la ingeniería genética, se cree que CRISPR es un sistema de defensa microbiano que permite a las bacterias y otros organismos unicelulares llamados archea protegerse de virus y otros invasores genéticos enviando Cas9 para masticar su ADN. Los estudios computacionales sugirieron que Cas9 probablemente evolucionó a partir de proteínas de la familia IscB, que están codificadas por transposones, o ‘genes saltarines’, que pueden saltar a nuevas ubicaciones en el genoma. Hasta ahora, la función de las proteínas IscB no estaba clara.

Zhang y sus colegas descubrieron que el ADN responsable de codificar las proteínas IscB a menudo se encuentra cerca del ADN de una clase de moléculas de ARN que denominaron ARN ω. También encontraron que algunas proteínas IscB pueden escindir el ADN en una ubicación especificada por una secuencia de ARN ω, así como Cas9 y su ARN principal.

El equipo continuó investigando otra familia de proteínas, llamada TnpB, que se cree que son los antepasados ​​de otra enzima de corte de ADN asociada a CRISPR llamada Cas12. Descubrieron que algunas de estas proteínas también pueden cortar el ADN cuando son guiadas por ARN.

diversidad inesperada

Las búsquedas en bases de datos han revelado más de un millón de genes que podrían llevar el código de las proteínas TnpB, y algunos organismos contienen más de 100 copias de esos genes, dice Soumya Kannan, biólogo molecular del MIT y coautor del estudio.

Y los genes IscB aparecieron no solo en bacterias y arqueas, sino también en el cloroplasto que captura la luz dentro de una célula de algas. Esta es la primera vez que se han encontrado tales sistemas de edición del genoma en un eucariota (el grupo de organismos cuyas células contienen núcleos, que incluye todas las plantas y animales), un resultado sorprendente que sugiere que están más extendidos de lo que se pensaba anteriormente. “Siempre que doy una charla, la gente siempre me pregunta si hemos visto actividad CRISPR en una célula eucariota”, dice Zhang. “Ahora finalmente puedo decir ‘sí'”.

En la naturaleza, estos genes pueden realizar varias funciones, incluida la defensa o la regulación de la expresión de otros genes. Y en el laboratorio, el descubrimiento puede generar un tesoro de herramientas de edición. Zhang y su equipo descubrieron que IscB podría usarse para cortar ADN humano, aunque con una eficiencia menor que el popular sistema CRISPR-Cas9. Pero Zhang dice que el sistema IscB se puede mejorar y señala que el tamaño pequeño de la proteína IscB puede facilitar el trabajo con algunas aplicaciones.

Para el genetista Gaetan Burgio de la Universidad Nacional de Australia en Canberra, la verdadera belleza del estudio es su contribución a la comprensión de la evolución y, en última instancia, a atribuir una posible función a un grupo tan grande y prevalente de proteínas como las IscB. “Es absolutamente fascinante”, dice. “Esto llena un vacío importante: realmente no sabíamos cómo estos sistemas CRISPR se convirtieron en CRISPR”.

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