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El fracaso de las terapias genéticas para la devastadora comunidad de Huntington

El fracaso de las terapias genéticas para la devastadora comunidad de Huntington

Una forma mutante de la proteína huntingtina, que causa la enfermedad de Huntington, se acumula en las células nerviosas. Crédito: Frederic Sadou, ISM / Science Photo Library

Dos compañías farmacéuticas detuvieron los ensayos clínicos de terapias dirigidas a genes para la enfermedad de Huntington (EH) después del decepcionante desempeño de los fármacos.

Los investigadores esperaban que los tratamientos, conocidos como oligonucleótidos antisentido (ASO), cambiaran las reglas del juego para la EH, una condición genética incurable que afecta la cognición, el comportamiento y el movimiento. Pero los anuncios consecutivos de Roche, con sede en Basilea, Suiza, y Wave Life Sciences en Cambridge, Massachusetts, fueron un duro golpe para las personas afectadas por la enfermedad.

«Estaba muy sorprendida, con muchas lágrimas», dijo Marion, una mujer en Londres con DH, que participó en una de las pruebas. “No lo vimos venir. Estaba muy asustado y preocupado por mi futuro. Marion solicitó que no se revelara su apellido para proteger su privacidad.

A mediados de marzo, Roche anunció que interrumpía un estudio de fase III de su fármaco ASO, tominersen. Una semana después, Wave Life Sciences dijo que detendría el desarrollo de dos de sus ASO HD que se encontraban en ensayos clínicos de fase I / II.

«El estudio de Roche, en particular, dejó a la comunidad bastante devastada», dijo Cath Stanley, directora ejecutiva de la Asociación de Enfermedad de Huntington, un grupo de defensa del Reino Unido que apoya a las personas con la enfermedad. “Ha habido mucho ruido positivo a su alrededor, tanto de investigadores y médicos como de la propia empresa farmacéutica. Creo que la comunidad estaba realmente abrumada por esa esperanza. «

Proteínas problemáticas

Los ASO son hebras cortas de ADN o ARN que modifican la producción de proteínas específicas al unirse a secuencias de ARN producidas por genes defectuosos. El gen involucrado en los códigos de Huntington para una proteína llamada huntingtina, que está activa en el cerebro. En las personas con EH, este gen repite una pequeña parte de su secuencia, la combinación de nucleótidos CAG, muchas veces. Tanto Roche como Wave Life Sciences estaban desarrollando compuestos con el objetivo de reducir los niveles de la forma mutante resultante de la huntingtina.

El optimismo sobre el fármaco Roche se disparó después de que el estudio de fase I / II mostró que el tominersen redujo significativamente los niveles de huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo, sin efectos secundarios graves. Pero después de una revisión planificada de los datos a principios de este año, un comité independiente de expertos recomendó que el estudio se terminara anticipadamente, concluyendo que los beneficios potenciales del medicamento no superan sus riesgos.

El 27 de abril, durante una conferencia celebrada por la Fundación CHDI, una organización de investigación de la EH de los Estados Unidos, Roche reveló que el estudio se detuvo porque el tominersen no era más eficaz que el placebo y, cuando se administraba con más frecuencia, daba peores resultados.

‘El resultado más triste posible’

El estudio de fase III con tominersen probó 2 regímenes de dosificación: 120 mg del fármaco, la dosis segura más alta según estudios anteriores, administrada cada 8 semanas o cada 16 semanas.

Roche informó que después de 69 semanas, los pacientes del régimen de 8 semanas experimentaron una disminución más pronunciada que los del grupo placebo, con resultados que empeoraron en áreas como la función motora y la cognición. Los participantes del grupo de tratamiento de 16 semanas obtuvieron mejores resultados que los del grupo de 8 semanas, pero no experimentaron ningún beneficio general en comparación con los que recibieron un placebo. Aquellos en el grupo de tratamiento también mostraron mayores aumentos en el tamaño de las cavidades llenas de líquido en el cerebro conocidas como ventrículos, un proceso que normalmente ocurre en personas con EH no tratada, que aquellos que recibieron un placebo.

«Es el resultado más triste posible», dice Claudia Testa, neuróloga de la Virginia Commonwealth University en Richmond, que recibió honorarios por consultoría de Wave Life Sciences. «Es claramente la decisión correcta dejar de administrar la dosis, aunque estoy seguro de que este no fue el resultado que todos esperaban».

Varios factores pueden haber contribuido al fracaso de tominersen, según Sarah Tabrizi, neuróloga del University College London y una de las investigadoras del estudio de Roche. El fármaco suprime la producción de la forma sana y mutante de huntingtina, y una disminución de los niveles normales de proteína puede haber causado problemas. Otras posibilidades son que ASO no haya llegado a las partes correctas del cerebro o que la enfermedad simplemente haya progresado demasiado en los participantes del ensayo para que el fármaco sea beneficioso.

Tabrizi agrega que se necesitarán varios meses de análisis adicional para identificar qué salió mal. Los resultados de Roche fueron preliminares y aún se están evaluando datos importantes.

Optimismo guardado

Los ensayos de Wave Life Sciences estaban probando ASO que dejan intacta la versión saludable de la huntingtina, apuntando a pequeñas mutaciones que ocurren solo en el gen defectuoso, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Ocurren en un subconjunto de personas con EH.

Pero dos de estos compuestos no lograron reducir significativamente los niveles de huntingtina mutante en las primeras pruebas de fase I / II, lo que llevó a la empresa a abandonar su desarrollo. Los hallazgos de estas pruebas sugieren que «no obtuvimos suficiente medicamento donde era necesario para que surta efecto», dijo Mike Panzara, director médico de la compañía. Este es un problema diferente al observado con el tominersen, que redujo los niveles de la proteína mutante, pero no pareció retrasar la progresión de la enfermedad.

Wave tiene un tercer ASO de Huntington en desarrollo, que persigue un SNP diferente y tiene modificaciones químicas que mejoran la potencia del fármaco y la capacidad de alcanzar sus objetivos.

Y aunque las esperanzas de la terapia génica para Huntington se han desvanecido, al menos temporalmente, los investigadores esperan ansiosos los resultados de un gran ensayo clínico de fase III de un ASO para enfermedades de las neuronas motoras (esclerosis lateral amiotrófica o ELA). Lo que le sucedió al tominersen no es motivo de preocupación en este ensayo, dice Don Cleveland, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego y consultor de Ionis Pharmaceuticals en Carlsbad, California, que desarrolló tanto este medicamento como el tominersen. Esto se debe a que, a diferencia de los primeros ensayos de tominersen, el ensayo de fase I / II de ELA mostró signos de una progresión más lenta de la enfermedad en personas con una forma de ELA que avanza rápidamente.

«Creo que tenemos razones para un optimismo cauteloso», dice Cleveland.

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